Ciencia y futuro, Kenji Shoji

Tiene más o menos ocho años y su infantil curiosidad lo mantiene absorto en la forma en que camina un bichito; es la misma paciencia con la que hoy observa el patrullaje de las células dendríticas de nuestro sistema inmunológico, o realiza pruebas para los medicamentos contra la inflamación en París. El equipo de Kenji Shoji Sánchez (1981) ha ayudado a comprender mejor nuestro sistema inmunológico y la forma en que regula su actividad según el entorno celular.

Los padres de Kenji Shoji descubrieron su inclinación por la naturaleza durante esos tempranos años que pasó en Santa Cruz, rodeado de verdor (y muchos insectos). En lugar del clásico juguete de moda, prefería como regalo un microscopio. Heredó de su padre japonés el gusto por el trabajo duro y la honestidad. Esos rasgos de carácter lo llevaron a estar en la cresta de la ola de la investigación asociada a inmunología y búsqueda de nuevos medicamentos.

No es raro que una revista internacional de ciencia haya dedicado su portada a la investigación que realizó el equipo de Kenji. Una portada en Science Signaling es un logro importante. Se trata de la publicación de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia; desde su fundación en 1880 ha publicado artículos como la nebulosa espiral de Edwin Hubble (el del famoso telescopio que orbita la tierra) y artículos de Albert Einstein sobre gravitación.

De la UCLA a la UC

Cursó en Santa Cruz los tres primeros años de primaria y se fue a La Paz. Para cuando obtuvo el bachillerato, ya estaba decidido a estudiar Biología Celular. Empezó su carrera en la Universidad de California en Los Angeles, que tiene en su haber 13 premios Nobel y más de 140 empresas creadas con tecnología desarrollada en sus aulas. Ahí perfeccionó su inglés de instituto, insuficiente para las exigencias de la UCLA.

Tenía 18 años cuando empezó los cursos en Estados Unidos. La distancia y la insistencia de sus padres hizo que decidiera continuar sus estudios en un país más cercano. ¿Dónde? Se alegró de que su amigo Jorge Valdivia estuviera estudiando Ingeniería Industrial en la Universidad Gabriela Mistral de Chile. ¡Su amigo íntimo, el ‘Chino’, iba a estar en Chile! Jorge recordaba los años de colegio con cariño.

Ríe cuando recuerda que Kenji, inútilmente, trataba de aclarar que era japonés, no chino, ignorando que el apodo supera cualquier razonamiento. Se pone nostálgico cuando recuerda que siempre estaba preocupado por sus amigos, al punto de compartir con ellos su escaso dinero.

Casi tres años pasaron viviendo en el mismo departamento, con otro compañero de colegio. Kenji se inscribió en la Universidad Católica y siguió con su carrera.

Norita, su mamá, estaba impaciente. Kenji había terminado ya su maestría y avanzaba en su doctorado. Su carrera iba a demandarle 11 años de su vida, así que Norita insistía para que él “derive hacia la Medicina”. No. No. Ya había cruzado hasta la mitad del río, y el esfuerzo para regresar era similar al que necesitaba para alcanzar la otra orilla.

Kenji recurrió a esa arraigada obstinación suya con la que miraba el camino mínimo de los bichitos, pero sin perder de vista el camino largo de la ciencia. Estuvo en Estados Unidos haciendo prácticas en un laboratorio. Pronto colaboró en un estudio que fue una de sus puertas de entrada a la gran ciencia.

Células-sabueso

Empezó a investigar las células dendríticas, que él compara con perros sabuesos cuyo único fin es buscar señales del enemigo. Son células muy especializadas de nuestro sistema inmunológico.

Cuando hay actividad sospechosa, estas células detectan los rastros de energía fuera de las células. Este rastro o señal es el trifosfato de adenosina o ATP, que normalmente se encuentra dentro de la célula. El trabajo fue realizado junto a Pablo Saez, que también está viviendo en Francia.

Esta señal anómala, llamada ATP, activa un canal iónico que, a la vez, activa un segundo canal que permite que el calcio ingrese al interior del sabueso. Cuando el calcio ingresa a estas células ramificadas, influye en su esqueleto (sí, las células tienen un citoesqueleto). Este mecanismo permite a las células dendríticas regular su velocidad de migración del sistema inmunológico hacia los ganglios linfáticos. En suma, lo que descubrieron permite entender un mecanismo que moviliza a las células que rastrean señales de peligro. ¡Bum! Portada en la revista Science Signaling. Alegría, risas, celebración.

Secretos de defensa

Desde hace tiempo, el mundo científico quiere conocer todos los secretos de nuestro sistema inmunológico. Las grandes farmacéuticas (Novartis, AstraZeneca, Pfizer) están interesadas en utilizar nuestro sistema inmunológico contra el cáncer.

Como ya se sabe, las células cancerígenas son nuestras propias células que se rebelan y comienzan a crecer desordenadamente e invaden varios órganos. Es complicado para el sistema inmunológico derrotar al cáncer, porque las células rebeldes pueden volverse invisibles para nuestras defensas. Es como si usaran una capa de invisibilidad como Harry Potter, o, mejor aún, como si hubieran tomado una pócima que les cambia el rostro horrible por una ‘cara conocida’.

El cáncer usa las proteínas para disfrazarse. Los científicos han empezado a descubrir varias de esas proteínas. Si se puede usar una molécula para destruir el disfraz, la célula cancerígena será atacada y destruida.

En los últimos años se ha logrado avanzar mucho para destruir el cáncer. Kenji ve esos avances de cerca. Antes –explica- no entendíamos cómo interactuaba el medio ambiente con el ADN. Todos venimos con una carga genética que comienza a desarrollarse. Es nuestro querido genotipo, es decir, nuestro equipo de genes que en gran medida, dicta cómo somos.

Pero resulta que el ambiente puede actuar en nuestros genes. Así se produce el fenotipo. “Entender eso nos abrió una caja negra, y ahora podemos modificar los genes. Eso es una de las cosas que el cáncer utiliza muy bien”.

Un ejemplo de Kenji para entenderlo mejor: Si separamos a dos gemelos idénticos y colocamos a uno de ellos en un ambiente frío con poca comida y al otro en un ambiente cálido con mucha comida, con el tiempo estos hermanos serán bastante distintos ¡Aunque tengan el mismo código genético!

El ambiente nos moldea

Pero lo más interesante para los científicos son los cambios que pueden activar o desactivar nuestros genes sin que la secuencia de nuestro ADN cambie.

Los medicamentos que ingerimos, nuestra alimentación y la cantidad de ejercicio que hacemos pueden activar o desactivar algunos genes. Es lo que estudia la epigenómica. “La comunidad de científicos está trabajando mucho con gemelos idénticos para determinar la importancia de los genes en algunas enfermedades. Ya se sabe que en la esquizofrenia, el código genético tiene una gran importancia; cuando uno de los hermanos gemelos padece esquizofrenia, el otro gemelo tiene un 48% de probabilidad de también padecer esquizofrenia”, explica Kenji.

Los científicos también están estudiando de qué manera los cambios ambientales en nuestros padres pueden ser traspasados a las generaciones futuras. “Por ejemplo, se ha demostrado que en ratas hembra, los cambios genéticos producidos por exposición a un fungicida, la biclozolina, pueden ser fielmente traspasados a sus crías por hasta cuatro generaciones. Ahí podemos darnos cuenta del impacto que tiene el ambiente en nuestros genes”, explica. 

El cáncer de un presidente

Cuando a una persona se le detecta el agresivo melanoma o cáncer de piel suele tener tres años más de vida. Es lo que le ocurrió al expresidente de Estados Unidos, Jimmy Carter, en 2015. Tenía 91 años y él mismo dio la noticia de que el cáncer se había extendido hasta su cerebro. A su edad, sonaba como una sentencia definitiva. Sin embargo, ese año ya existía un tratamiento conocido como inmunoterapia.

A raíz a los trabajos del doctor James Allison, de la Universidad de Texas, se encontraron las proteínas que usan las células cancerígenas para esconderse. Kenji considera que Allison es el pionero de la inmunoterapia, porque gracias a su trabajo se han desarrollado ya tratamientos para bloquear estos mecanismos o disfraces. Entre los bloqueadores más conocidos está el pembrolizumab, que es un bloqueador de la proteína PD1.

El tratamiento fue aprobado en 2014. Carter, el paciente más célebre que usó el pembrolizumab, también conocido como KeyTruda, quedó libre del melanoma a los seis meses de tratamiento. Fue un gran triunfo para la llamada terapia Check Point.

Una de las ventajas de este tratamiento es que tiene pocos efectos secundarios, como sí ocurre con la quimioterapia. Además, como explica Kenji, con la quimioterapia y la radioterapia, puede haber relapsos, es decir, rebrotes de células cancerosas.

Ocurre que a veces, en un tumor, hay unas células cancerígenas ‘rojas’ y otras ‘azules’. Supongamos que hay un 10% de rojas y un 90% de azules. Si el médico toma una biopsia verá que el cáncer es azul, así que prescribe un medicamento que mata a todas las azules. Cuando las rojas vean que el camino está libre, comenzarán a proliferar y el cáncer será ahora de células rojas. Relapso. Con la inmunoterapia, que hace visibles a las células cancerosas, se pueden destruir tanto a las rojas como a las azules.

Una tijera molecular

¿A quién más le interesa una investigación como la de Kenji? A los científicos que trabajan en las terapias génicas. Una terapia génica consiste en ubicar un pedacito anormal de nuestro ADN o código genético y cortarlo.

Una enfermedad genética, por ejemplo, es la beta talasemia. Deforma los huesos de la cara, hay respiración dificultosa, el crecimiento se vuelve lento, hay fiebre e hinchazón del abdomen.

Este año se lanzará en Europa un estudio clínico para comprobar una terapia génica contra la beta talasemia, contra una forma de ceguera hereditaria y para la enfermedad de Sickle, que también afecta a los glóbulos rojos, como la beta talasemia. El estudio es importante porque en el mundo hay 250 millones de personas afectadas por talasemia, que es la enfermedad hereditaria más frecuente.

Al cortar un pedacito de nuestro código genético con la tijera molecular, se quita un gen anormal y se coloca uno normal. La tijera molecular es una proteína llamada Cas9. Es fácil de usar pero, una vez más, el sistema inmunitario puede rechazar el uso de estas tijeras. “Esto quiere decir que el sistema inmune podría sabotear una posible terapia génica y además producir un problema inflamatorio para la persona que recibe este tratamiento. Esto conduciría a un riesgo importante de salud”, dice el investigador. Sin embargo, eso no significa que sea el final de esta terapia, que no ha hecho más que comenzar.

Un día feliz

En este contexto científico se ubica el trabajo de Kenji Shoji. Aunque en su vida profesional hubo muchos días extraordinarios, el que más recuerda está asociado a su investigación de postdoctorado. Estaba encargado de trabajar en un canal iónico de membrana en células de cáncer de mama. Durante semanas los resultados salían negativos, es decir, mostraban que cierta proteína no se expresaba.

“Un día me propuse examinar una batería de células derivadas de cáncer de mama y encontramos que una de esas líneas presentaba grandes cantidades de esta proteína. No podíamos explicarlo. Una investigación más detallada nos mostró que quizá no era un cáncer de mama, sino que probablemente era un cáncer de melanoma”.

Con esa sospecha, el equipo preparó 67 líneas celulares y las analizó con un método técnicamente complicado. Descubrieron que la proteína efectivamente estaba presente en grandes cantidades en el cáncer de melanoma. Después evaluaron la función de esa proteína y descubrieron que era muy importante para la migración de estas células.

Luego vinieron los ensayos en peces cebra y los resultados confirmaron los hallazgos. “Estos estudios nos han llevado a obtener una patente europea y hemos estado desarrollando un marcador que permita determinar el riesgo y el estado del melanoma”. Definitivamente, es un trabajo que merece ser celebrado.

Buscando medicamentos

Ahora, Kenji está trabajando en el laboratorio Galápagos, en París. Colabora en el desarrollo de nuevos medicamentos contra la inflamación, como lo son la aspirina y el ibuprofeno. Hay enfermedades crónicas inflamatorias en las que el ibuprofeno simplemente no sirve. “Lo mejor que tenemos para enfermedades crónicas inflamatorias son los glucocorticoides. Sin embargo, a pesar de que son bastante efectivos, tienen muchos efectos secundarios como la osteoporosis y la diabetes mellitus”, cuenta. El laboratorio Galápagos está buscando reemplazar estos medicamentos para combatir enfermedades crónicas con menos efectos secundarios.

Obtener un nuevo medicamento puede requerir diez años de trabajo, con un  costo a veces superior a 1.000 millones de dólares. Trabajan biólogos, bioquímicos, matemáticos, estadísticos y médicos. Después de conocer la enfermedad (lo que puede tomar muchos años), se elige un blanco o diana terapéutica, que puede ser una proteína, los ácidos nucleicos o cualquier lugar donde va a actuar el fármaco.

Miles de sustancias se prueban en ensayos robotizados y luego en ensayos in vitro (lo que se acerca al trabajo de Kenji). Se usan roedores y después empiezan los ensayos clínicos. Es frecuente que solo uno de cada mil compuestos o sustancias entren a esta etapa. Pronto se sabrán más logros en los que resonará el nombre de Kenji Shoji.